Le Codex Mexicanus est un manuscrit de format oblong fournissant des informations calendaires et astrologiques, dont certaines sont en rapport avec la pratique de la médecine. Il présente des signes d'usure, ce qui suggère peut–être que le propriétaire de ce petit livre le portait dans sa poche, presque en permanence. Les huit premières pages contiennent une série de cercles dans lesquels les lettres de l'alphabet latin désignent sans doute les jours du mois. L'ouvrage inclut également des images d'apôtres et de saints catholiques. Le livre contient une histoire des Aztèques, ou Mexicas, depuis l'époque de leur départ de leur ancienne terre mythique d'Aztlan, au XIe siècle selon certains. Cette histoire couvre ensuite la migration aztèque vers la vallée de Mexico et se poursuit jusqu'en l'an 1590, avec des détails sur les conquérants espagnols et leur foi chrétienne. Le livre fut produit sur papier d'amate, qui était fabriqué à partir de fibres battues d'écorce de ficus et largement utilisé dans l'Empire aztèque.